El 30 de noviembre pasado la ATCP comunicaba en su página web la selección de una niña de 18 meses afectada por ataxia telangiectasia para probar un nuevo tipo de terapia génica mediante el empleo de oligonucleótidos antisentido (ASO en sus siglas inglesas). Quisiera, del modo más sencillo en que me sea posible, explicar en qué consiste este tipo de terapia y su alcance.
Recordar que la información genética se encuentra en el ADN y que esta información, por medio de la información transmitida a través de una molécula que llamamos ARN mensajero (ARNm), se va a traducir formando una proteína en unos orgánulos celulares denominados ribosomas.
Tanto ADN como ARN son un tipo de moléculas llamadas ácidos nucléicos, constituidas por unas la unión de unidades a la que llamamos nucleótidos. Si son unas pocas unidades de nucleótidos los que forman el ácido nucléico reciben el nombre de oligonucleótidos. Cada nucleótido está formado por tres partes, una molécula de azúcar (Desoxirribosa en el ADN, Ribosa en el ARN), un grupo fosfato y una base nitrogenada, que puede ser del tipo purina (adenina y guanina) o del tipo pirimidina (citosina, timinina en el caso del ADN y uracilo si es ARN). Estas bases se complementan de manera específica, así la adenina (A) se asocia con la timina (T) (en el ADN) o con el uracilo (U) (en el ARN), mientras que la guanina (G) lo hace con la citosina (C).
El ARN mensajero, constituido por una secuencia de estos nucleótidos, se traducirá en una secuencia de aminoácidos, los constituyentes básicos de las proteínas, en una traducción específica conocida como código genético, en el que la agrupación de tres nucleótidos (codón) será interpretada como correspondiente a un determinado aminoácido o algunas señales, como la que indica que se ha de parar la traducción al final de la secuencia que codifica la proteína.
La molécula de ADN se encuentra en forma de doble cadena complementaria de tal manera que encontramos una secuencia del tipo:
… AGC TCG GAC AGA CAG GCT AAG GTA AAT TAC… … TCG AGC CTG TCT GTC CGA TTC CAT TTA ATG…
Denominamos gen a la secuencia de ADN que contiene la información necesaria para poder fabricar una proteína, aunque hoy en día se conoce que partiendo desde un único gen se pueden obtener proteínas diferentes. Sin embargo al analizar toda la secuencia se encuentra que para muchos genes existen zonas del ADN que no terminan por aparecer en la proteína, por lo que encontramos zonas que sí aparecen a las que denominamos exones y otras que no hacen a la que llamamos intrones. Es por ello que el primer ARNm debe sufrir un proceso de maduración en el que se van reconociendo las zonas de secuencia útiles para formar la proteína y otras que se eliminaran en un proceso que se conoce como corte y empalme («splicing» en inglés). Esto es posible por el reconocimiento de ciertas marcas moleculares que si mutan, es decir cambia en su secuencia de nucleótidos, causa un cambio en su significado y como consecuencia se fabrica una proteína diferente que puede presentar una función anómala y por tanto causar la enfermedad en relación a la función de la proteína afectada, en el caso de la ataxia telangiectasia la proteína ATM, cuyo gen, de gran tamaño, contiene múltiples exones e intrones.
Una de estas mutaciones puede causar que se pierda la marca que indica el final de un intrón (la secuencia del ADN que se ha de eliminar pues no aparece en la proteína) y por tanto que nuestras células entiendan que sí es necesaria para fabricar proteína, por lo que fabricará una proteína con una trozo adicional y originar una proteína deficiente. También puede perder o ganar un nucleótido y hacer que la codificación del ADN se interprete mal y origine una secuencia diferente en la proteína y que cuando menos no presente la función esperada.
La terapia con oligonucleótidos (secuencia de unos pocos nucleótidos) busca crear una cadena complementaria a la del ARN mensajero en la zona de la mutación, de tal forma que al emparejarse, en la región complementaria para la que se ha diseñado, genere una marca de finalización impidiendo que se forme un ARN mensajero maduro que contiene el exceso de secuencia o con una secuencia incorrecta y por tanto que se produzca una proteína normal.
Así pues este tipo de terapia podrá ser intentada en los pacientes que tengan una mutación de las implicadas en este proceso de «splicing» y para ello también debe ser perfectamente conocida la secuencia del gen en sus secuencias intrónicas. Este tipo de mutaciones son conocidas en la ataxia telangiectasia y son frecuente en algunas en algunas poblaciones. Una vez estudiado el gen se podrá diseñar el oligonucleótido específico para intentar que se produzca proteína ATM, aunque sea en pequeña cantidad, pues es conocido que el curso de la enfermedad puede cambiar sustancialmente con actividades ATM muy bajas.
José Antonio Navarro
Coordinador Médico-Científico AEFAT